朱厚熜继位后，改年号嘉靖，史称嘉靖皇帝。朱厚熜是明代最为聪明、心眼最多的一个皇帝。他本是湖北藩王兴献王的儿子，15岁的时候意外得知自己的堂兄死掉了，他要进京继承皇位。在这小小年纪，他通过两件事给满朝文武大臣一个狠狠的下马威。
第一件事是进京登基时，因为还不是皇帝，应该从东安门进宫，到文华殿暂住。他偏不，说要是不让从大明门进宫，直接去奉天殿，他就不当这个皇帝，回湖北老家去。群臣拿他没办法，只得照办。第二件事是明代著名的政治事件——“大议礼”事件。由于朱厚熜的父亲只是个藩王，并不是皇帝，朱厚熜登基之后，以杨廷和为首的老臣要求朱厚熜改爹，认上上个皇帝朱佑樘为爹，而改称亲爹为叔叔。朱厚熜顿时气炸了，当个皇帝还把自己亲爹当没了，岂有此理。于是，朱厚熜和杨廷和等人展开了激烈的辩论，由于涉及到古代礼仪制度的讨论，史称“大议礼”事件。在这起事件当中，杨廷和以退休威胁，一百多名政府高官在左顺门长跪示威；而嘉靖则派出礼部实习生张璁、桂萼等人写礼仪文书论战，并用武力解决长跪示威的群臣。经过一番折腾，嘉靖最终取得胜利，不但认了自己亲爹，还封亲爹为兴献皇帝。而杨廷和被准予退休，最后在老家去世，他的儿子杨慎被流放云南。此后三十余年，远离政治的杨慎，专心著书，研习学问，成为明代三才子之首，《三国演义》开篇的“滚滚长江东逝水”就出自杨慎之手。
嘉靖是一个非常精明的人，他充分利用身边的人，但又不让任何人独揽大权，威胁到自己的地位，所以他需要的大臣不是助手，也不是秘书，而是木偶——可以供他操纵的木偶，这个木偶就是张璁。张璁凭借“大议礼”事件平步青云，顺利进入内阁担任首辅，并除掉了提拔他的忠臣杨一清。随着官职越来越大，张璁越来越嚣张，在群臣中间拉帮结派，整治所有不服他的人。与此同时，另一个议礼的官员夏言开始威胁张璁的权力，于是张璁和夏言展开了激烈的骂战。张璁的党派越来越大，但夏言却奉行不结盟政策，因为他比张璁聪明，夏言看透了嘉靖——这是一个过分聪明自信的人，绝不会饶恕任何敢于威胁他的人，而已经是首辅的张璁，还在不断扩大势力范围，难道想做皇帝吗？所以，张璁的行为相当于自掘坟墓。终于，张璁在一次想要诬陷夏言的事件中，聪明反被聪明误，人格尽失，前途尽毁。而夏言成为了最终的胜利者，进入内阁，成为皇帝的第二个木偶。夏言是一个十分清廉的人，而且不畏权贵，在他的管理下，大明王朝兴旺发达，蒸蒸日上，还除掉了不学无术、贪污受贿的高干子弟郭勋。
当皇帝就像开公司，那些成功创业的首任董事长，一般来说都是极其生猛的，比如白手起家的朱元璋先生，大家都很服从管理。可等到首任老总过世，继任董事长能力不足，无法解决企业问题，无奈之下，只能对外招聘人才（科举制度），并聘任其中的精英当总经理（内阁首辅）帮助管理。然而问题在于，这位总经理并不一定听话，这在经济学上称为代理问题，而能从众多应聘者中脱颖而出，爬到这个位置的，一般都极其狡猾，绝对不是什么善类。娇生惯养的家族企业董事长很可能不是他的对手。为了能够控制局面，董事长又引进了新型人才——秘书（太监）。这类人学历不高，品行不好，心理也有问题，还喜欢欺负员工。但他们有一个共同的优点——听话，对董事长而言，这就够了。所以对于嘉靖而言，秘书（太监）绝不是他的敌人，而是他的朋友，综观整个明代，无论太监如何猖獗，如何欺压大臣，却都要听皇帝的话。自明宣宗时起，太监就已然成为了皇帝的助手，协助统治这个庞大的帝国。
嘉靖十分清楚，在他的任期内，摆在眼前的有着两种选择——文化低，会拍马屁，十分听话的太监，或是学历高，喜欢掐架找碴，桀骜不驯的文臣。连瞎子也知道，前者比后者容易对付得多，所以他的众多同行都选择了太监，但是嘉靖却没有这样做。因为他很自信，他相信自己能够对付所有的人。这是一个极其艰辛的选择，从此以后，他将失去秘书的帮助，独立对付狡诈博学的总经理，事实证明，他成功做到了。姓张的也好，姓夏的也罢，无论下面闹得多么热闹，他都是冷静的旁观者和最终的裁决者。二十年过去了，胜利一直牢牢地握在他的手中，各色人等，无论学历、民族、性别、星座、个人嗜好，只要是给他干活的，全都被治得服服帖帖。绝顶高手的生活是比较痛苦的，既然没有对手，那就得另外找事干，很快，嘉靖先生就找到了精神寄托——修道。特别是在一次熟睡中被绑架最终死里逃生之后，嘉靖的心灵受到严重的创伤，他从此不再上朝，而是跑到西苑（今中南海）修道炼丹。
嘉靖算是消停了，但大臣们的斗争才刚刚进入高潮。夏言之后，明代第一奸臣严嵩出场。严嵩出生在一个中产阶级家庭，通过科举考试一步步往上爬，当上礼部尚书后，他开始阿谀奉承，逢迎皇帝，最后居然当上了内阁首辅。嘉靖看着严嵩越来越武断专横，决定将其降级为次辅，让夏言入阁担任首辅。于是，严嵩和夏言开始了激烈的斗争，严嵩和他聪明的儿子严世蕃利用夏言的各种问题，如不戴皇帝送的香叶冠、讽刺皇帝修道、严嵩和太监的谗言等，激怒嘉靖。最终，嘉靖赐死夏言，严嵩恢复为内阁首辅。严嵩经过十多年的斗争，终于战胜了夏言，用一种极为卑劣的手段。徐阶目睹了正直无私、勤勉为国的夏言被严嵩陷害的过程，但他无动于衷，因为他知道目前自己的力量还很弱小，不足以抗衡严嵩，他在隐忍，等待时机的成熟。
就在这一时期，发生了明朝历史上另一个耻辱的事件——“庚戌之变”。当时蒙古部落是鞑靼的俺答当政，他是一个很能杀，很能抢，善于破坏的人。庚戌年，俺答带着上万蒙古骑兵进攻北京。嘉靖得知俺答进犯，问严嵩怎么办，严嵩无能，说俺答只是来抢东西，等他们抢够了自然会撤退。一旁的徐阶却通过研究俺答的文书，想出了缓兵之计。在拖延俺答进军的这段时间，京城的防务加强了，军队数量也从劣势转为优势。但嘉靖下达的反攻命令被严嵩偷偷拦下来了，理由是在京城眼皮底下，如果反攻失败，那就不好办了。所以，虽然京城的兵力增强了，但严嵩依然放任俺答在京城周边烧杀抢掠，坐视不管。嘉靖知道后，处死了负责反攻的兵部尚书，但他并不知道幕后的怕死鬼是严嵩。
“庚戌之变”之后，皇帝继续在西苑炼丹修道，严嵩把持朝政。兵部官员杨继盛看清了事情的真相，朝局黑暗、民生凋敝的罪魁祸首就是严嵩。于是，杨继盛决定以死上书弹劾严嵩，但严嵩的势力过于强大，嘉靖还是未能看清严嵩的真面目，而杨继盛也被严嵩活活整死。
嘉靖年间， 除了北边的蒙古骑兵来闹事，东边的倭寇也不安分，他们常常在浙江沿海登陆，抢劫富庶的长江流域。此时的抗倭总指挥是胡宗宪，胡宗宪手下的阵容也非常强大，文有谋臣徐渭，武有名将俞大猷和戚继光。他们通过分析发现，事实上，日本倭寇远道而来，之所以能在中国肆意抢劫，都是因为有中国人带路。拨开日本海盗的重重迷雾之后，真正的倭寇是两个中国人，一个叫汪直，另一个叫徐海。汪直是一个生性狡诈的人，当时日本正值战国时期，汪直通过走私军火到日本市场而发家。随着生意越做越大，汪直干脆把公司开到了日本本土上，为了保护自己的海上贸易，汪直组织了自己的私人武装。总之，汪直在日本的公司俨然是一个国中之国，连日本诸侯都要让他三分。徐海的实力比汪直要差一些，汪直严格意义上来说不是汉奸，而徐海却是货真价实的汉奸。徐海在倭寇手下干活，给倭寇当买办，是一个十分强悍的汉奸。
面对这两个倭寇，徐渭给胡宗宪出了两个不同的点子。对于徐海，由于势力较弱，胡宗宪通过离间计和各种谋略机巧，成功击败徐海，徐海走投无路，投水自尽。对于汪直，由于他的势力过于强大，硬碰硬打不过，于是胡宗宪主动向汪直示好，以谈判麻痹对手，等待时机的到来。可是没想到，在一次和平谈判后的游玩活动中，汪直被当地的愣头青抓起来并处死了，胡宗宪苦心经营的计划毁于一旦。由于汪直生前的势力过于强大，汪直死后，他的手下炸开了锅，大举入侵江浙地带，最黑暗的时刻到来了。在这危难时刻，胡宗宪手下的俞大猷和戚继光前仆后继，纷纷训练出自己的俞家军和戚家军，最终击溃倭寇，历时十多年的长期战斗，日本强盗们终于被赶出了中国。
而这几位抗倭英雄的后续命运也各不相同，胡宗宪被被人诬陷告状，而自杀于狱中。俞大猷后来大起大落，被升官又被降职，最终在万历年间去世，追封左都督。戚继光后来去了蓟门，在这里，他将得到盟友张居正的全力支持，发挥出最大的能量，关于他的故事还很长。徐渭在自杀失败之后，消极度日，晚年在贫病交加中去世。
让我们把目光再次聚焦到京城，徐阶和严嵩的斗争还在继续。经过多年的观察，徐阶发现严嵩之所以能够长盛不衰，枝繁叶茂，只是因为有儿子严世蕃在后台助攻。于是，徐阶借道士跳大神的时候，假传仙人旨意，告诉嘉靖严嵩是奸臣，而徐阶是贤臣，并且发动群臣弹劾严世蕃。终于，在种种事件的推波助澜下，嘉靖大怒，把严世蕃打入大牢，并且撤了严嵩的官职。但严嵩毕竟混迹官场几十年，没那么容易倒台。严世蕃在发配充军的路上，跑回了老家江西，而且还堂而皇之的住进了大别墅，当起了土财主。徐阶得知后，继续派人弹劾严世蕃。最终，嘉靖大怒，对严世蕃斩立决，这位才学出众却又无恶不作的天才就此结束了他罪恶的一生。严世蕃死后，严嵩被抄家，这位昔日的首辅转行当了乞丐，两年之后于荒野之中悲惨死去。正义终于得到伸张，以徐阶的方式。严嵩倒台之后，徐阶成为新的内阁首辅，手握大权。